KLİNİK ARAŞTIRMALARDA MEYDANA GELEN ADVERS

KLİNİK ARAŞTIRMALARDA MEYDANA GELEN ADVERS REAKSİYON RAPORLARININ TOPLANMASI, DOĞRULANMASI VE SUNULMASI ÜZERİNE
KILAVUZ
1. Giriş
Bu kılavuz, klinik araştırmalardan elde edilen advers olay/reaksiyon raporlarının; toplanması, doğrulanması, sunulması-ve deşifre edilmesi yöntemleri ile ilgilidir. Klinik Araştırmalar Hakkında Yönetmelik gereğince; araştırmacı, protokol veya araştırma broşüründe hemen bildirilmesi gerekmeyenler dışındaki tüm ciddi olayları bildirmelidir. Protokolde güvenlik değerlendirmesi açısından kritik oldukları tanımlanan advers olaylar ve/veya anormal laboratuar bulguları, protokolde belirtilen zaman dilimleri içerisinde destekleyiciye bildirilmelidir.
Araştırmacı, talep edilen herhangi bir bilgiyi (özellikle gönüllü ölümü halinde) destekleyiciye ve Etik Kurula sunmak zorundadır.
Destekleyici, tüm advers olayların ayrıntılı kayıtlarını tutmalı ve talep edildiğinde bu kayıtları sunmalıdır.
Destekleyici, şüphelenilen beklenmeyen ciddi advers reaksiyonlar hakkındaki tüm bilgilerin kaydedilmesini; Bakanlığa ve Etik Kurula belirtilen süreler içerisinde bildirilmesini sağlamalıdır; bu konuda araştırmacıyı bilgilendirmelidir.
2. Kapsam
Bu kılavuz, ülkemizde yürütülen bütün klinik araştırmalar için geçerli olup, klinik araştırmalardan elde edilecek advers olay/reaksiyon raporlarının toplanması, doğrulanması, sunulması ve deşifre edilmesine ilişkin yöntemler hakkındadır. Kılavuz ayrıca, ilgili tarafların sorumluluklarını da belirlemektedir.
3. Tanımlar
Klinik Araştırmalar Hakkında Yönetmelik ve İyi Klinik Uygulamaları Kılavuzunda belirtilen tanımlar geçerlidir.
4. Araştırmacının Sorumlulukları
Advers Olay (AO’lar) bildirimi ile ilgili araştırmacı sorumlulukları ilgili mevzuatta açıklanmaktadır.
Araştırmacı, protokolün veya araştırma broşüründe tanımlanmış hemen rapor edilmesi gerekli olmayan ciddi advers reaksiyonlar dışındaki tüm ciddi advers olayları derhal destekleyiciye rapor etmelidir. İlk raporu ayrıntılı, yazılı raporlar izlemelidir. Başlangıç ve takip raporları, gönüllülerin kendilerine tahsis edilmiş özel kod numaraları ile tanımlanmalıdır.
Protokolde gönüllü güvenliği ve/veya ürün güvenliliğinin değerlendirilmesi açısından kritik olarak tanımlanmış advers olaylar ve/veya anormal laboratuar bulguları protokolde belirlenmiş zaman süresi içinde rapor gerekliliklerine uygun olarak araştırmacı tarafından destekleyiciye rapor edilmek zorundadır.
Araştırmacı destekleyiciye ve Etik Kurula gerekli her türlü ilave bilgiyi, özellikle de varsa ölüm bilgisini bildirmelidir.
5. Destekleyicinin Sorumlulukları
5.1 Genel Konular
Destekleyici, araştırma ürününe/ürünlerine ilişkin güvenlilik değerlendirmesinden sorumludur.
Destekleyici; ilgili bütün araştırmacıları, Etik Kurulu ve Bakanlığı Klinik Araştırmalar Hakkında Yönetmelikte belirtilen hükümlere uygun olarak; gönüllü sağlığını olumsuz etkileyebilecek, çalışmanın yürütülmesi hususunda etkili olabilecek veya Bakanlığın
çalışmanın devamına ilişkin iznini değiştirebilecek durumlarda acilen bilgilendirmekten sorumludur.
Destekleyici; advers durumu belgeleme, veri toplama, onaylama, değerlendirme, arşivleme ve raporlamaya ait her adımda; gerekli kalite standartlarının gözetilmesini sağlayacak yapılanmalardan ve yazılı standart çalışma yöntemlerini düzenlemekten sorumludur.
5.2.   Advers Olayların (AO) Rapor Edilmesi ve Değerlendirilmesi
Destekleyici, araştırmacının/araştırmacıların kendisine rapor ettiği bütün AO’ların ayrıntılı kayıtlarını tutmak; ciddiyet, nedensellik ve AO’nun beklenip beklenmediği hususunda bir değerlendirme yapmak zorundadır.
Destekleyici, Bakanlık talep ettiği taktirde ilgili araştırmacı/araştırmacılar tarafından kendisine rapor edilen bütün advers olayların ayrıntılı kayıtlarını sunmalıdır. Vaka raporunun işlenişi; kişisel vakalarda verilerin değerlendirilmesi, özel ilgi gerektiren kişisel vakaların belirlenmesi, tehlike işaretlerinin tanınması ve ele alınması ile toplanan vakalara ilişkin her türlü diğer veri işlenişinden oluşmaktadır.
Her advers olay araştırmacı ve destekleyici tarafından ayrı ayrı değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme, advers olayın ciddiyetinin değerlendirilmesini ve araştırma ürünü/ürünleri ve/veya birlikte verilen tedaviyi ve advers olay arasındaki nedensellik ilişkisini içermelidir. Ayrıca destekleyici, advers olayın beklenmedik olup olmadığını da belirtmelidir.
5.2.1.   Ciddiyetin Değerlendirilmesi
Ciddiyet Ek-1’de verilen yorumlar dikkate alınmak suretiyle ilgili mevzuata uygun olarak belirlenmelidir.
5.2.2.   Nedenselliğin Değerlendirilmesi
Nedensellik, Ek-1’de verilen yorumlar dikkate alınmak suretiyle ilgili mevzuata uygun olarak belirlenmelidir.
Gerek araştırmacı gerek destekleyici tarafından “araştırma ürünüyle mantıklı nedensel bir ilişki şüphesi taşıyor” şeklinde değerlendirilen bütün advers olaylar advers reaksiyon olarak tanımlanmaktadır. Araştırmacının yaptığı nedensellik değerlendirmesi, destekleyici tarafından reddedilmemelidir. Eğer destekleyici, araştırmacının nedensellik değerlendirmesine katılmazsa, hem araştırmacının hem de destekleyicinin görüşü raporda belirtilmelidir.
5.2.3.   Destekleyicinin Advers Olayın Beklenip Beklenmediği ile İlgili Değerlendirmesi
“Beklenmeyen advers etki” ifadesinin tanımı Klinik Araştırmalar Hakkında Yönetmelikte verilmiştir.
Bir advers olayın/reaksiyonun beklenen/beklenmeyen advers olay/reaksiyon olması hususu, çalışma protokülünde tanımlanan referans belgeye (örneğin onaylanmamış tıbbi bir ürüne ilişkin araştırma broşürüne veya ülkemizde ruhsatlı bir tıbbi ürünün kısa ürün bilgilerine) uygun olarak destekleyici tarafından belirlenmelidir.
5.2.4.   Gönüllülere İlişkin Veri Koruması
Gizlilik standartları her zaman korunmalı ve veri korumasıyla ilgili mevzuata uyulmalıdır.
5.3.   Ciddi Advers Reaksiyonların Rapor Edilmesi
5.3.1. Hızlandırılmış Raporlama Standartlar
ı
5.3.1.1. Neler Rapor Edilmeli?
5.3.1.1.1. Şüpheli Beklenmeyen Ciddi Advers Reaksiyonlar (SUSAR’lar):
Bir araştırma ürününe ait beklenmeyen, ciddi bütün şüpheli advers reaksiyonlar-(SUSAR) hızlandırılmış raporun konusudur. Bunlar destekleyicinin bildiği ve aşağıdakilerle ilişkili SUSAR’lardır:
•          Araştırma ürünü/ürünleriyle ilgili araştırmada ortaya çıkan SUSAR’lar,
•          Araştırma ürünüyle ilgili olarak aynı destekleyicinin yürüttüğü gerek ülkemizdeki, gerek diğer ülkelerdeki başka araştırmalarda ortaya çıkan SUSAR’lar, spontan bildirimler, bilimsel bir yayında tanımlanmış olan SUSAR’lar veya destekleyiciye bir başka düzenleyici makam tarafından aktarılmış olan SUSAR’lar. 5.3.1.1.2. Hızlandırılmış Rapor Gerektiren Diğer Ürün Güvenliliği Konuları
Bir araştırma ürününün mevcut fayda-risk değerlendirmesini değiştirebilecek veya araştırma ürününün uygulanmasında veya baştan sona araştırmanın yürütülmesinde değişiklik yapmayı gerektirebilecek güvenlilik konuları da hızlandırılmış raporu gerektirir. Örneğin:
•         Beklenmeyen (örneğin ölümcül) bir sonlanıma sahip, beklenen ciddi bir advers reaksiyona ilişkin tek vaka raporları,
•         Klinik açıdan önemli olarak değerlendirilmiş, beklenen ciddi advers ilaç reaksiyonu görülmesi oranında artış,
•         Gönüllünün   klinik   araştırmayı   tamamlamasından   sonra   ortaya   çıkan   ve araştırmacının destekleyiciye rapor ettiği çalışma sonrası SUSAR’lar,
•         Araştırmanın yürütülmesine veya araştırma ürününün geliştirilmesine bağlı gelişen ve gönüllü güvenliğini etkileme olasılığı olan yeni olay. Örneğin:
-      Çalışma yöntemleri ile ilgili olabilecek ve çalışmanın yürütülüşünü değiştirebilecek ciddi bir advers olay,
-   Yaşamı tehdit eden bir hastalığın tedavisinde kullanılan bir araştırma ürününde etkinlik yetersizliği gibi gönüllü popülasyonu için anlamlı bir risk,
-   Yeni tamamlanmış klinik öncesi (deney hayvanları üzerinde yapılmış bir araştırma gibi) araştırmadan elde edilen önemli bir güvenlilik bulgusu (örneğin kanserojen etki).
Araştırma ürününe ülkemizde ruhsat alınmış ve ürün satış izni varsa, SUSAR’ların rapor edilmesi ile ilgili mevzuatta belirtilen gereklilikler dikkate alınmalıdır.
5.3.1.2.    Neler Rapor Edilmemeli?
Aşağıdaki durumlarda hızlandırılmış rapor genellikle gerekli değildir:
•      Ciddi ancak beklenen reaksiyonlar,
•      Gerek beklenen, gerek beklenmeyen ciddi olmayan advers reaksiyonlar. Beklenen veya beklenmeyen bir advers olay, araştırma ürünüyle ilişkisiz ise buna ait SUSAR’ların rapor edilmesi gerekli değildir.
5.3.1.3.    Kimler Rapor Etmeli ve Kime Rapor Edilmelidir?
Destekleyici, araştırma ürününe ait daha önce tanımlanmış bütün güvenlilik bilgisini Bakanlığa ve Etik Kurula rapor etmelidir.
Destekleyici, gönüllü güvenliğini etkileyebilecek SUSAR’lar ile ilgili bilgiyi ilgili tüm araştırmacılara bildirmelidir.
5.3.1.4.    Aktif Kontrol veya Plasebo ile Bağlantılı SUSAR’ların Düzenlenmesi
Destekleyici, araştırmada kullanılacak karşılaştırma ürünüyle ilgili bütün SUSAR’ları Bakanlığa ve Etik Kurula rapor etmelidir. Destekleyicinin bunları satış izni sahibine de rapor etmesi tavsiye edilmektedir.
Plasebo ile ilgili advers olaylar ciddi advers ilaç reaksiyonu kriterlerini dolayısıyla hızlandırılmış rapor kriterlerini genellikle karşılamazlar. Bununla birlikte SUSAR’lar plasebo ile ilgili olduklarında (örneğin bir eksipiyana bağlı reaksiyon), bu tür vakaların rapor edilmesi destekleyicinin sorumluluğundadır.
5.3.1.5.    Ne Zaman Rapor Edilmelidir?
5.3.1.5.1. Ölümcül ve Hayati Tehlike Taşıyan SUSAR’lar
Destekleyici, minimum hızlandırılmış rapor kriterlerine ilişkin ilk bilgiye sahip olduktan sonra Bakanlık ve Etik Kurulu mümkün olduğunca hızlı bir şekilde (yedi günü geçmeyecek şekilde) bilgilendirmelidir.
Her vakada gönüllünün takibiyle ilgili bilgi araştırılmalı ve rapor mümkün olduğunca hızlı olarak tamamlanmalıdır. İlave sekiz gün içerisinde Bakanlık ve Etik Kurul bilgilendirilmelidir.
5.3.1.5.2. Ölümcül Olmayan ve Hayati Tehlike Taşımayan SUSAR’lar
Destekleyici, minimum hızlandırılmış rapor kriterleriyle ilgili ilk bilgiye sahip olduktan sonra bölüm 5.3.1.1.2’de belirtilen bütün diğer SUSAR’lar ve güvenlik konuları hakkında; Bakanlık ve Etik Kurulu 15 günü geçmeyecek şekilde mümkün olduğunca hızlı bilgilendirmelidir. İlave takip bilgisi de mümkün olduğunca hızlı bildirilmelidir. 5.3.1.6. Nasıl Rapor Edilmelidir?
5.3.1.6.1.     İlk Hızlandırılmış SUSAR Raporlamasına İlişkin Minimum Kriterler
Bir advers reaksiyon raporunun son tanımı ve değerlendirilmesi ile ilgili bilgi, gereken zaman içerisinde toparlanamamış olabilir. İlgili mevzuat nedeniyle ilk hızlandırılmış raporlar aşağıda verilen minimum kriterler karşılanır karşılanmaz, belirtilen süreler içerisinde bildirilmelidir:
-          Araştırmaya tabi şüphelenilen bir tıbbi ürün,
-          Tanımlanabilir bir gönüllü,
-          Ciddi ve beklenmeyen şeklinde değerlendirilen ve makul, şüpheli bir nedensel ilişkinin görüldüğü advers olay,
-       Tanımlanabilir bir rapor kaynağı, ilaveten mevcut ve uygun olduğunda:
-          Eğer uygulanabilirse tek bir klinik araştırma tanımlaması (varsa EudraCT numarası veya araştırma protokolü kod numarası),
-          Tek bir bir vaka tanımlaması (tıbbi ürünün advers reaksiyonlarına ilişkin destekleyicinin güvenlilik veritabanındaki vakaya ait numara).
5.3.1.6.2.     SUSAR’ların Takip Raporları
İlk rapor sırasında eksik bilgi söz konusu ise, yeterli bir nedensellik analizi için uygun bütün bilgiler raporu yazandan veya mevcut kaynaklardan aktif olarak istenmelidir. Destekleyici daha fazla bilginin kendisine ulaşmasından sonra takip raporları şeklinde ilgili ilave bilgiyi rapor etmelidir.
Bazı durumlarda, belli bir reaksiyonun uzun vadeli sonucunun takibini yürütmek uygun olabilir.
5.3.1.6.3.     SUSAR Raporlarının Formatı
Bakanlığa yapılacak olan SUSAR’ların hızlandırılmış raporu için tercih edilen yöntem faks ile veya yazılı raporlama şeklinde olmalıdır. Bu durumda gerekli görülürse Bakanlığın web sayfasında yayınlanan format ve içerik kullanılmalıdır.
CIOMS-I (Council for International Organizations of Medical Sciences) formu, hızlandırılmış advers reaksiyonlar raporu için yaygın kabul gören bir standarttır. Bununla birlikte hangi form veya format kullanılırsa kullanılsın mevcut durumda Ek-2’de belirtilen temel bilgi/veri unsurları bütün hızlandırılmış raporlara eklenmelidir.
5.3.1.6.4.     Hızlandırılmış Raporlama Yapılması Gereken Diğer Gözlemler Hakkındaki
Raporların Şekli ve Formatı
Hızlandırılmış raporu tanımlayan diğer önemli araştırma ürününün güvenlilik konuları da güvenlik raporu başlığı altında bildirilmelidir. Raporun ilk sayfası; varsa EudraCT numarasını, araştırmanın açık adını ve kısa bir bölüm halinde özetlenmiş önemli konuları referans göstermelidir.
5.3.1.6.5.     Etik Kurul Nasıl Bilgilendirilmelidir?
Etik Kurula hızlandırılmış kişisel SUSAR raporlarının sunulması:
a)       Ülkemizden ve diğer ülkelerden elde edilen bütün SUSAR’lar, destekleyicinin önemli ana konuları vurguladığı kısa bir rapor eşliğinde sıralı bir liste şeklinde ve en az üç ayda bir rapor edilmeli; bir örneği Bakanlığa da sunulmalıdır.
b)       Gönüllünün, aldığı riski artıran her türlü değişiklik ve gönüllünün güvenliğini veya çalışmanın yürütülüşünü etkileyebilecek her türlü yeni durum da on beş günü geçmeyecek şekilde mümkün olduğunca hızlı bir şekilde Etik Kurula ve Bakanlığa sunulmalıdır.
5.3.1.7.    SUSAR’ların Tanımlanması İle Takip ve Çift Raporların Düzenlenmesi
Her başlangıç SUSAR raporu ve takip SUSAR raporu, çift raporların tanımlanmasını mümkün kılacak yeterli bilgiyi içermelidir. Gönüllünün kimlik kodu, SUSAR’ların sayısı ve oluşturuldukları zaman ne olursa olsun aynı araştırma için tek olmalıdır. Eğer çift raporlar destekleyici tarafından tanımlanırsa, Bakanlık ve Etik Kurul uygun şekilde bilgilendirilmelidir.
5.3.1.8.    Kör Çalışmalarda Advers Reaksiyonların/Olay Bildirimlerinin Düzenlenmesi
Kör (maskelenmiş) bir araştırma sırasında, ciddi bir advers olay hızlandırılmış olarak rapor edilebilir. Ciddi bir advers reaksiyon geliştiğinde araştırmacı, sadece bu özel gönüllü için gerekçesini belirterek körlüğün destekleyici tarafından bozulmasını önerebilir. Ancak veri analizinden ve yorumundan sorumlu kişiler için körlüğün korunması tavsiye edilmektedir. Araştırma sırasında araştırmacıların tek tek vakaların körlüğünü bozması sadece gönüllünün güvenliliği ile ilgili olduğunda yapılmalıdır. Böyle bir durum (körlüğün bozulması) Etik Kurul ve/veya Bakanlık tarafından gerekçeli olarak destekleyiciden talep edilebilir.
5.3.1.9.    Yüksek Morbiditeli ve Yüksek Mortaliteli Hastalık Çalışmalarında Advers
Reaksiyonların/Olay Bildirimlerinin Düzenlenmesi
Klinik araştırmada ölüm veya başka “ciddi” bir advers reaksiyona bağlı olarak körlük bozulmuşsa klinik araştırmanın bütünlüğü tehlikeye girebilir. Hastalıkla ilişkili kabul edilebilecek ve rutin hızlandırılmış rapora konu olmayan ciddi olaylar hakkında Bakanlıkla önceden anlaşmaya varılabilir. Bu tür advers reaksiyonları rapor etme yöntemleri protokolde açıkça tanımlanmalıdır.
Yüksek morbiditeli ve/veya mortaliteli hastalıklarla ilgili klinik araştırmalarda; destekleyiciye, düzenli bir temelde inceleme yapmak ve sürmekte olan araştırmanın güvenilirlik verilerini incelemek, araştırmayı devam ettirip ettirmemek, değiştirip değiştirmemek veya bitirip bitirmemek konularında tavsiyede bulunmak amacıyla bağımsız bir Veri İzleme Komitesi (VİK) oluşturmaları önerilmektedir. Bağımsız Veri İzleme Komitesi’nin görüşü ve tavsiyeleri, hızlandırılmış rapor halinde destekleyici tarafından Bakanlığa ve Etik Kurula hızlı bir şekilde bildirilmelidir. 5.3.2. Yıllık Güvenlilik Raporları
Destekleyici, hızlandırılmış raporlara ilaveten araştırma boyunca yılda bir kere veya talep üzerine, rapor dönemi boyunca ortaya çıkacak bütün mevcut yeni güvenlik/güvenlilik bilgilerini Bakanlığa ve Etik Kurula güvenlik raporu vermelidir.
Destekleyicinin aynı araştırma ürünüyle birkaç araştırma yürütmesi durumunda, yıllık güvenlik/güvenlilik raporu destekleyicinin gerçekleştirdiği bütün araştırmalardan ve mevcut bütün verilerden elde edilen deneyime dayanarak test edilen araştırma ürününün fiili güvenlik profilinin kısa bir genel analizini içermelidir. Bu analiz Bakanlık ve Etik Kurul için aynı olmalıdır.
5.3.2.1. Araştırmanın Yıllık Güvenlik/Güvenlilik Raporunun İçeriği
Yıllık güvenlik/güvenlilik raporu üç bölümden oluşmalıdır:
•   İlgili araştırmada gönüllülerin güvenliği ile ilgili bir rapor,
•          İlgili araştırmada ortaya çıkan bütün şüpheli ciddi advers reaksiyonlar (bütün SUSAR’lar dahil) ile ilgili bir sıralı liste,
•          İlgili araştırmada ortaya çıkan şüphelenilen ciddi advers reaksiyonların toplu özet cetveli.
Gönüllülerin güvenliliği ile ilgili rapor
Destekleyici, kendi görüşü ile birlikte ilgili klinik araştırmaya ilişkin kısa bir güvenlik/güvenlilik analizi ve fayda-risk değerlendirmesi sunmalı; araştırma ürünüyle yapılan tedavilerin güvenliliği ile ilişkili ve destekleyici tarafından bilinen bütün yeni (önceden araştırma broşüründe yer almayan) bulguları tarif etmeli ve gönüllüler açısından bunların etkisini değerlendiren eleştirel bir analiz sunmalıdır.
Klinik araştırma popülasyonu için olası etkilerin analizi ile tamamlanmalı ve aynı zamanda mevcut bütün güvenlilik verilerini dikkate alarak test edilen araştırma ürününün güvenlilik profili ve gönüllü üzerindeki olası etkisi de analiz edilmelidir. Uygun olduğunda aşağıdaki noktalar dikkate alınmalıdır:
a)   Tedavinin dozu, süresi ve zamanlaması ile ilişki,
b)   Etkinin geriye dönüşümlü olması (tekrarlaması),
c)   Gönüllülerde önceden tanımlanmamış toksisite görülmesi, ç) Toksisite görülme sıklığında artış,
d)   Aşırı doz ve tedavisi hususu,
e)   Karşılıklı etkileşimler veya diğer ilişkili risk faktörleri,
f)    Yaşlılar, çocuklar veya herhangi bir başka risk grubu gibi özel popülasyonlarla ilgili her türlü özel güvenlilik konusu,
g)   Gebelik veya emzirme sırasında olumlu ve olumsuz deneyimler, ğ) Kötüye kullanma,
h) Klinik araştırmanın tanı ve/veya araştırm yöntemleri ile ilişkilendirilebilecek riskleri.
Klinik olmayan araştırmalardan elde edilen sonuçlar ve/veya gönüllülerin güvenliğini etkileme olasılığı olan araştırma ürünleriyle ilgili diğer deneyimler de dikkate alınmalıdır. Uygun olduğunda, bulunan riskleri minimuma indirmek için önceden veya şimdi öne sürülen önlemler de detaylandırılmalıdır. Protokolü, bilgilendirilmiş gönüllü olur formunu ve araştırma broşürünü değiştirmenin veya güncellemenin gerekli olup olmadığına dair ayrıntılı bir gerekçe verilmelidir. Bu rapor, protokol düzeltme talebi yerine geçmez.
Sıralı listeler
Yıllık rapor, çalışma sırasında rapor edilmiş bütün şüpheli ciddi advers reaksiyon raporlarına ilişkin sıralı listeyi içermelidir.
Sıralı liste, kilit bilgiler sunar ancak kişisel durumlarla ilgili genel olarak toplanan bütün ayrıntıları sunması şart değildir.
Bir vaka için kaç adet advers reaksiyon rapor edilmiş olursa olsun, her gönüllüyü sadece bir kere içermelidir. Yani bir gönüllüde birden fazla advers reaksiyon meydana gelmişse, bunların    hepsinden    bahsedilmeli    ancak,    advers    reaksiyonlar    destekleyicinin değerlendirmesine göre ciddiyet yönünden (işaret, semptom veya tanı) sıralanmalıdır. Aynı gönüllünün farklı durumlarda farklı advers reaksiyonlar yaşayabilmesi mümkündür. Bu tür deneyimler ayrı raporlar şeklinde ele alınmalıdır. Bu koşullar altında aynı gönüllü bir sıralı listede bir kereden fazla yer alabilir. Bu durum sıralı listelerde belirtilmelidir. Vakalar vücut sistemine (standart sistem organ sınıflandırma şeması) göre cetvellenmelidir. Destekleyicinin liste referans numarası veya baskı tarihi ve zamanı ile tanımlanabilen sıralı liste Ek-3’te açıklandığı gibi her vaka için bilgi içermelidir.
Her araştırma için bir liste olmalıdır ancak aktif karşılaştırıcı veya plasebo için veya uygun ve ilgili olduğunda başka nedenlerden ötürü (örneğin farklı formüller, endikasyonlar veya uygulama yollarının aynı çalışmada incelendiği durumlar) ayrı listeler sunulmalıdır.
Toplu özet cetvelleri
Kişisel vaka sıralı listelerine ek olarak, araştırmayla ilgili bir görüş sunmak için bütün gönüllülerde işaret, semptom ve/veya tanılar için özet ciddi advers reaksiyon terimleri cetvelleri sunulmalıdır.
Vaka sayısı çok az olduğunda, öykü şeklinde bir açıklama daha uygun olabilir. Toplu özet cetveli aşağıdakilere ilişkin raporların sayısını belirtmelidir:
-          Her vücut sistemi için,
-          Her advers ilaç reaksiyonu terimi için,
-          Eğer uygunsa her tedavi kolu için (araştırma ürünü, kontrol veya plasebo, körleştirilmiş tedavi).
Beklenmedik Advers İlaç Reaksiyon terimleri cetvelde açık olarak tanımlanmalıdır. Bir örnek olarak Ek-4’teki tablo kullanılabilir.
5.3.2.2 Yıllık Güvenlilik Raporu için Rapor Yazma Zamanı Çerçevesi
Yıllık raporlara ilişkin rapor yazma zamanı çerçevesi Bakanlığın ilgili klinik araştırmaya verdiği ilk izinin tarihiyle başlar.
Bu tarih yıllık güvenlik/güvenlilik raporuna eklenecek verilerin kesilmesi şeklinde tanımlanır. Destekleyici veri kilitleme noktasından sonra 60 (altmış) gün içinde yıllık raporları vermelidir.
Destekleyici test edilen araştırmaya tabi aynı araştırma ürünüyle birkaç klinik araştırma yürütüyorsa, bütün bu araştırmalarla ilgili gerekli bilgiyi kapsayan sadece bir adet güvenlik raporu hazırlamalıdır.
Kısa süreli araştırmalar için yıllık güvenlik raporu ilgili mevzuata göre araştırmanın bitişinin bildirilmesi ile birlikte araştırmanın bitişinden sonra 90 (doksan) gün içinde bildirilir. Bu rapor en azından sıralı listeyi, eğer uygunsa toplu özet cetvellerini ve gönüllü güvenliliği ile ilgili bir açıklamayı içermelidir.
5.4 Araştırmacılar Nasıl Bilgilendirilmelidir?
Destekleyici, ilgili bütün araştırmacıları gönüllülerin güvenliğini kötü yönde etkileyebilecek bulgularla ilgili bilgilendirmelidir. Eğer uygunsa, söz konusu bilgi bir SUSAR sıralı listesinde toplanabilir. Bu sıralı listeye araştırma ürünüyle ilgili ortaya çıkacak olan güvenlik profilinin kısa bir özeti eklenmelidir.
Kör çalışmalar söz konusu olduğunda, sıralı liste uygulanan araştırma ürünü ne olursa olsun (örneğin aktif madde/plasebo) bütün SUSAR’larla ilgili veriyi içermelidir. Böylece mümkün ve uygun olduğunda körlük (maskeleme) korunur ve araştırmacıları araştırma ürününün kimliği konusunda bilgilendirme riski önlenmiş olur.
Gerek bir kişisel vaka raporu alındığında, gerek toplu verilerin incelenmesiyle anlamlı bir güvenlik konusu saptanırsa, destekleyici mümkün olduğunca hızlı bir şekilde bütün araştırmacılarla bilgilendirmelidir.
Araştırmanın askıya alınması veya araştırma protokollerinde güvenlilikle ilgili düzeltmeler dahil klinik araştırmanın seyri veya geliştirme projesi üzerinde etkisi olan bir güvenlik konusu da araştırmacılara rapor edilmelidir.
Ek-1: Tanımlar ve Kısaltmalarla ilgili Yorumlar
•          Advers olay (AO): Araştırma ürünüyle ilgili kabul edilsin veya edilmesin, geçici olarak araştırma ürününün kullanımı ile ilgili her türlü sakıncalı ve istenmeyen işaret (anormal bir laboratuvar bulgusu dahil), semptom veya hastalık olabilir.
•          Advers reaksiyon (AR): Gerek rapor eden araştırmacı, gerekse destekleyici tarafından araştırma ürünüyle mantıklı bir nedensel ilişkiye sahip olarak değerlendirilen bütün advers olaylar advers reaksiyonlar şeklinde nitelendirilir. Mantıklı nedensel ilişki ifadesi, nedensel bir ilişki öne sürmek için bir kanıt veya bir görüş olduğunu ifade etmek için kullanılır.
•          Beklenmeyen advers reaksiyon: Advers reaksiyon ürün bilgisi ile uyumlu olmadığında, bu advers reaksiyon beklenmedik kabul edilmelir.
•          Ciddi advers olay veya ciddi advers reaksiyon: Yaşamı tehdit eden ifadesi, advers olayın herhangi bir anında kişinin ölüm riski altında olduğu bir olaya karşılık gelmekte olup, eğer daha şiddetli olsaydı varsayımsal olarak ölüme neden olabilecek bir olaya karşılık gelmez. Bir advers olayın/reaksiyonun başka durumlarda ciddi olup olmadığına karar vermek için tıbbi değerlendirme yapılmalıdır. Hemen yaşamı tehdit etmeyen veya ölüme veya hastaneye yatırılışa neden olmayan, ancak kişiyi tehlike altına sokabilen veya ilgili mevzuattaki tanımda sıralanan diğer sonlanımlardan birini önlemek için girişimi gerektiren önemli advers olaylar/reaksiyonlar da ciddi kabul edilmelidir.
•          İlgili Araştırmacılar: Araştırma ürünü üzerinde klinik araştırma yürütmeye aktif şekilde katılan araştırmacılardır.
Şiddetli-ciddi: “Şiddetli” terimi genellikle belli bir olayın yoğunluğunu (şiddetini) tanımlamak için kullanılır. Hasta/olay sonlanımına veya hareket kriterlerine dayanan “ciddi” terimi ile aynı değildir.
Ek-2: SUSAR Raporu Veri Unsurları
1. Klinik araştırmanın kimliği:
- Klinik araştırmanın kimliği (Varsa, EudraCT numarası ve/veya protokol numarası),
2. Gönüllülerle ilgili ayrıntılar:
-   Destekleyicinin gönüllü için verdiği kod numarası,
-   Gönüllü ad ve saoyadının baş harfleri,
-   Cinsiyet,
-   Yaş ve/veya doğum tarihi,
-   Kilo,
-   Boy,
3. Şüphelenilen araştırma ürünü/ürünleri:
-   Araştırma ürünü ismi veya bildirilen marka ismi,
-   Uluslararası tescilli olmayan isim (INN, International Nonproprietary Names),
-   Seri no,
-   Ş üphelenilen araştırma ürününün kullanıldığı endikasyon/endikasyonlar,
-   Dozaj şekli ve miktarı,
-   Günlük doz ve rejim (mg, ml, mg/kg vb şeklinde belirtiniz),
-   Uygulama yolu,
-   Başlangıç tarihi ve zamanı,
-   Bitiş tarihi ve zamanı veya tedavinin süresi
-   Körlüğün bozulması : evet/hayır/geçerli değil; cevap evet ise bunun sonuçları.
4. Nedensellik Değerlendirmesi:
-   Araştırmacının nedensellik değerlendirmesi,
-   Destekleyicinin nedensellik değerlendirmesi,
-   Yorumlar.
5. Diğer tedavi/tedaviler:
Birlikte verilen tıbbi ürünler (reçete ile satılmayan/OTC tıbbi ürünler dahil), tıbbi olmayan ürünler için ve üçüncü maddede belirtilen bilgileri veriniz.
6. Şüpheli Advers İlaç Reaksiyonu/Reaksiyonları ayrıntıları:
-   Vücut bölgesi ve şiddeti dahil reaksiyonun/reaksiyonların tam tarifi ve aynı zamanda raporu ciddi olarak değerlendirmek için gerekli kriterler verilmelidir. Rapor edilen işaret ve semptomların tarifine ek olarak mümkün olur olmaz reaksiyon için spesifik bir tanı oluşturmaya yönelik çaba sarfedilmelidir.
-   MedDRA terminolojisindeki (en düşük seviyeli terim) reaksiyon/reaksiyonlar.
-   Reaksiyonun başlangıç tarihi ve zamanı,
-   Reaksiyonun bitiş tarihi ve süresi,
-   İlacın kesilme ve yeniden verilme bilgisi,
-   Advers reaksiyonun görüldüğü ortam (hastane, ayaktan tedavi kliniği, ev bakım evi),
-   Sonlanım: İyileşme ve her türlü sekel ile ilgili bilgi; hangi özel testler ve/veya tedavi gerekli olabilir ve bunların sonuçları; ölümcül bir sonlanım için ölüm nedeni ve bunun şüphelenilen reaksiyonla olası ilişkisi üzerine bir yorum sunulmalıdır. Mümkün olduğunda her türlü otopsi veya diğer post-mortem bulgular (koroner raporu dahil) sunulmalıdır.
-   Diğer bilgi: vakanın değerlendirilmesini kolaylaştıracak ilgili her türlü şey. Örneğin: Alerji, ilaç veya alkol bağımlılığı dahil tıbbi hikaye, aile hikayesi, özel araştırmalardan elde edilen bulgular.
7. Olay/şüphelenilen advers ilaç reaksiyonunu rapor eden kişi ile ilgili bilgiler:
-   İsim,
-   Adres,
-   Telefon numarası,
 
- Meslek (uzmanlık alanı).
8. İdari detaylar ve destekleyici detayları:
- Bu raporun tarihi,
- Raporun kaynağı: Klinik bir Araştırma/literatür bilgisi/spontan/diğer (raporun kaynağı bir literatür ise bunun kopyasını ekleyiniz),
- Destekleyici tarafından ilk alınan veri olay raporu,
- Reaksiyonun oluştuğu ülke,
- Yetkililere verilen raporun türü: Başlangıç veya takip (birinci takip, ikinci takip, vb),
- Destekleyicinin/imalatçının/şirketin ismi ve adresi,
- Destekleyiciye rapor veren sorumlu kişinin: İsmi, adresi, telefon numarası ve faks numarası,
-   Satış izni dosyası veya şüphelenilen ürünün klinik araştırma süreci için tanımlayıcı düzenleyici kod veya numara (IND veya CTX sayısı, NDA sayısı gibi),
-   Vaka referans sayısı (vaka için destekleyicinin/imalatçının kimlik numarası. Bu numara aynı vaka ile ilgili başlangıç ve takip raporlarında aynı olmak zorundadır).
Ek-3: Sıralı Liste İçeriği
Sıralı liste her vaka için aşağıdaki bilgileri içermelidir:
a)   Klinik araştırmanın açık adı,
b)   Gönüllünün kimlik numarası,
c)    Tıbbi ürünler için destekleyicinin güvenlik veri tabanındaki vaka referans numarası (Vaka-ID-Numarası),
ç) Vakanın oluştuğu ülke,
d)   Gönüllünün yaşı ve cinsiyeti,
e)    Araştırma ürününün günlük dozu (dozaj biçimi ve uygulanış yolu),
f)    Advers reaksiyonun başlangıç tarihi (eğer yoksa, advers reaksiyonun tedavisinin başlatılmasından itibaren başlangıç için en iyi zaman tahmini. Tedavinin kesilmesinden sonra ortaya çıktığı bilinen bir ADR için, eğer mümkünse zaman gecikmesinin hesaplanması),
g)    Tedavi tarihleri (eğer yoksa en iyi tedavi süresi tahmini),
ğ) Advers reaksiyon: Tıbbi açıdan uygun olduğunda, işaretler ve semptomlar tanıda toplanabilir, MedDRA kullanılmalıdır,
h) Gönüllünün akıbeti (şifa, salâh, sekel, ölüm, bilinmiyor),
ı) Yorumlar,
i) Körleştirilmemiş SUSAR’lar söz konusu olduğunda körleştirilmeme sonuçları,
j) Raporun kapsadığı dönemin başında geçerli referans belge (yani araştırma broşürü) ile değerlendirilen şüphelenilen ciddi advers reaksiyonların meydana geldiği zamandaki beklenilirlik.
Vücut sistemi/ADR terimi
Verum
Plasebo
Körleştirilmiş
MSS
Halüsinasyonlar*
2**
2
0
Konfüzyon*
1
1
0
Alt toplam
3
3
0
CV
Alt toplam
* Bir SUSAR örneğini gösterir.
** Araştırma için terimlere göre (işaretler, semptomlar ve tanılar) raporların sayısını göstermektedir.

Yazmaya başlayın ve aramak için Enter tuşuna basın.